Journal of Zhejiang University

Current Issue: <JZUS-B>

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)

ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005,Monthly.

JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.

Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018).

Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2022 Vol.23 No.10 P.791-880

Cover:

<168>

Contents:

<155>

<<< CONTENTS >>>

Special Issue on Cancer Immunology and Immunotherapy

Guest Editor-in-Chief: Aifu LIN

Editorial

Editorial: Cancer immunotherapy: an evolving paradigm

Aifu LIN

DOI: 10.1631/jzus.B2210001 Downloaded: 529 Clicked: 510 Cited: 0 Commented: 0(p.791-792) <Full Text>

Reviews

Review: Relapse after CAR-T cell therapy in B-cell malignancies: challenges and future approaches

Tianning GU, Meng ZHU, He HUANG, Yongxian HU

DOI: 10.1631/jzus.B2200256 Downloaded: 749 Clicked: 1038 Cited: 0 Commented: 0(p.793-811) <Full Text> <PPT> 278

Chinese summary <70> B细胞恶性肿瘤经CAR-T细胞治疗后复发：挑战与未来

顾天宁^1,2,3,4，朱萌^1,2,3,4，黄河^1,2,3,4，胡永仙^1,2,3,4
¹浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，中国杭州市，310003
²浙江大学医学中心良渚实验室，中国杭州市，311121
³浙江大学血液学研究所，中国杭州市，310058
⁴干细胞与细胞免疫治疗浙江省工程研究中心，中国杭州市，310058
概要：嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法作为一种新型的细胞免疫疗法，极大地改变了癌症治疗的格局，尤其是在血液系统恶性肿瘤中。然而，CAR-T细胞治疗后复发仍然是影响其广泛应用于临床的主要障碍之一。肿瘤细胞内在特性和较强的适应能力，是复发的一个重要原因。由于特殊CAR结构的存在，CAR-T细胞具有的独特生物学功能同样影响治疗效果。此外，肿瘤微环境中错综复杂的相互作用深刻影响CAR-T细胞功能及临床预后。因此，本综述基于最新发现，从肿瘤细胞、CAR-T细胞和肿瘤微环境角度，关注B细胞恶性肿瘤经CAR-T细胞治疗后复发，讨论未来相应的基础和临床策略，以提供全面的认识，有助于提高研究和临床应用。

关键词组：嵌合抗原受体T（CAR-T）；B细胞恶性肿瘤；复发机制；策略

Review: Tertiary lymphoid structures as unique constructions associated with the organization, education, and function of tumor-infiltrating immunocytes

Jing CHEN, Jian CHEN, Lie WANG

DOI: 10.1631/jzus.B2200174 Downloaded: 722 Clicked: 760 Cited: 0 Commented: 0(p.812-822) <Full Text> <PPT> 261

Chinese summary <66> 三级淋巴结构--影响肿瘤浸润免疫细胞编排、调控及功能的独特结构

陈晶^1,2，陈健¹，汪洌^2,3,4
¹浙江大学医学院附属第二医院胃肠外科，中国杭州市，310009
²浙江大学医学院免疫研究所及附属第一医院骨髓移植中心，中国杭州市，310003
³浙江大学医学中心良渚实验室，中国杭州市，311121
⁴浙江大学癌症中心，中国杭州市，310058
概要：三级淋巴结构主要在包括肿瘤在内的慢性炎症部位的非淋巴组织中发展形成。这一异位形成的淋巴结构主要包含趋化因子招募而来的B细胞、T细胞以及起支持作用的树突状细胞（DC）。成熟的三级淋巴结构有利于适应性免疫细胞的发育与互作，进而增强其抗肿瘤免疫应答。但该抗肿瘤效应取决于三级淋巴结构的具体定位以及成熟阶段。目前有越来越多的研究表明三级淋巴结构的抗肿瘤机制将有助于新型免疫疗法的探索。现有的治疗策略研究方案包括联合瘤内三级淋巴结构与药物治疗或诱导瘤内三级淋巴结构的形成，从而实现提升肿瘤治疗疗效和改善肿瘤患者预后的目的。

关键词组：三级淋巴结构；肿瘤浸润免疫细胞；肿瘤微环境

Review: Tumor immune checkpoints and their associated inhibitors

Zerui GAO, Xingyi LING, Chengyu SHI, Ying WANG, Aifu LIN

DOI: 10.1631/jzus.B2200195 Downloaded: 781 Clicked: 1043 Cited: 0 Commented: 1(p.823-843) <Full Text> <PPT> 241

Chinese summary <38> 肿瘤免疫检查点及与其相关抑制剂

高泽瑞^1,2,3,4，凌幸怡^1,2,3，石成瑜^1,2,3，王颖^1,2,3，林爱福^1,2,3,5,6,7
¹浙江大学生命科学学院生命系统稳态与保护教育部重点实验室，中国杭州市，310058
²浙江大学癌症研究中心，中国杭州市，310058
³浙江省细胞与基因工程重点实验室，中国杭州市，310058
⁴浙江大学竺可桢荣誉学院，中国杭州市，310058
⁵浙江大学医学院附属第一医院乳腺疾病诊治中心，中国杭州市，310058
⁶浙江大学医学院第四附属医院国际医学院，中国义乌市，322000
⁷浙江大学-齐鲁制药联合研究院，中国杭州市，310058
概要：包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）在内的免疫检查点蛋白，可以与各自的受体结合，以阻断免疫细胞的激活信号等方式促进肿瘤细胞免疫逃逸。这种由免疫检查点的免疫修饰赋予的肿瘤细胞免疫规避能力，使得免疫逃逸成为肿瘤的重要特征之一。靶向上述分子的免疫检查点阻断（ICB）疗法通过抗体与特定小分子抑制剂抑制肿瘤关键信号通路，破解肿瘤患者的免疫耐受，已表现出优异的临床效益。因此，破译这些免疫检查点分子的作用和调节机制将为临床治疗提供关键的理论指导。在这篇综述中，我们总结了目前关于这些免疫检查点分子在多个层面上的功能和调节机制，包括表观遗传调节、转录调节和翻译后修饰。此外，我们还对针对调控途径中各个节点的药物进行了总结，进一步阐明新鉴定的免疫检查点分子的临床潜力，重点介绍了它们对癌症诊断和免疫治疗的潜在意义。

关键词组：免疫检查点；免疫检查点抑制剂；PD-L1；CTLA-4；LAG-3；TIGIT；B7家族

Review: Iron metabolism, ferroptosis, and lncRNA in cancer: knowns and unknowns

Lei QU, Xinyu HE, Qian TANG, Xiao FAN, Jian LIU, Aifu LIN

DOI: 10.1631/jzus.B2200194 Downloaded: 1021 Clicked: 1295 Cited: 0 Commented: 0(p.844-862) <Full Text> <PPT> 286

Chinese summary <34> 癌症中的铁代谢、铁死亡和长链非编码RNA：已知与未知

瞿蕾^1,2,3，何欣豫^1,2,3，唐倩^4,5,6,7，樊晓^1,2,3，刘坚^4,5,6,7，林爱福^1,2,3,8,9,10
¹浙江大学生命科学学院生物系统稳态与保护教育部实验室，中国杭州市，310058
²浙江大学癌症研究中心，中国杭州市，310058
³浙江省细胞与基因工程重点实验室，中国杭州市，310058
⁴浙江大学医学院浙江大学爱丁堡大学联合学院，中国海宁市，314400
⁵浙江省临床肿瘤药理与毒品理学研究重点实验室，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院，浙江大学癌症研究院，中国杭州市，310006
⁶爱丁堡大学医学院和兽医学院，英国爱丁堡，EH16 4SB
⁷浙江省生物医学与工程转化国际科技合作基地，中国海宁市，314400
⁸浙江大学医学院附属第一医院乳腺疾病诊治中心，中国杭州市，310003
⁹浙江大学医学院第四附属医院国际医学院，中国义乌市，322000
¹⁰浙江大学-齐鲁制药联合研究院，中国杭州市，310058
概要：代谢重编程是肿瘤标志性事件之一，癌细胞通过代谢重编程满足自身能量供应以及无限增殖。铁作为生命必要微量元素之一，对多种生物学过程包括DNA合成和修复、细胞呼吸、氧气运输、脂质氧化、信号转导等过程至关重要。研究表明，癌细胞通过多种机制增加细胞内铁离子浓度以促进细胞增殖。铁死亡是一种由铁催化的多不饱和脂肪酸过氧化引起的细胞死亡形式，是治疗耐药性肿瘤的潜在治疗靶点。长链非编码RNA（lncRNA）作为一种新型调控元件参与调节细胞代谢、增殖、凋亡和铁死亡等多种细胞过程。在本综述中，我们总结了铁代谢、铁死亡和lncRNA在肿瘤发生中的关系。深入探讨lncRNA在肿瘤铁死亡中的作用，将为联合靶向lncRNA和铁死亡相关分子在肿瘤治疗中提供新的策略和视角。

关键词组：铁代谢；铁死亡；长链非编码RNA（lncRNA）；肿瘤发生

Research Article

UPF1 increases amino acid levels and promotes cell proliferation in lung adenocarcinoma via the eIF2α-ATF4 axis

Lei FANG, Huan QI, Peng WANG, Shiqing WANG, Tianjiao LI, Tian XIA, Hailong PIAO, Chundong GU

DOI: 10.1631/jzus.B2200144 Downloaded: 686 Clicked: 923 Cited: 0 Commented: 0(p.863-875) <Full Text> <PPT> 243

Chinese summary <37> UPF1通过调控eIF2α-ATF4通路提高细胞内氨基酸水平促进肺腺癌增殖

房磊¹，齐欢²，王鹏¹，王世晴¹，李天娇¹，夏天²，朴海龙²，顾春东¹
¹大连医科大学附属第一医院胸外科，大连市肺癌诊疗中心，中国大连，116011
²中国科学院分析化学分离科学重点实验室，中国科学院大连化学物理研究所，中国大连，116023
目的：UPF1是调节无义介导的mRNA降解的核心因子，参与多种肿瘤进展相关分子通路的调节，其在肺腺癌氨基酸代谢中的作用尚不清楚。
方法和结果：本研究通过结合生物信息学和代谢组学，分析发现UPF1与肺腺癌中部分氨基酸代谢通路显著相关，证实UPF1敲低后可显著抑制氨基酸代谢重编程核心蛋白ATF4的表达及eIF2α-Ser51位点的磷酸化水平，且UPF1通过调控ATF4蛋白增加肺腺癌细胞的氨基酸水平进而促进细胞增殖。在临床患者样本数据库中，肺腺癌组织中UPF1的mRNA水平表达异常，UPF1和ATF4均高表达的肺腺癌患者有着较差的总生存期。
结论：本研究表明，UPF1是肿瘤氨基酸代谢重编程的潜在调控因子，可作为肺腺癌治疗的新靶点。

关键词组：UPF1；ATF4；氨基酸；肺腺癌

Correspondence

Correspondence: Secondary donor-derived CD19 CAR-T therapy is safe and efficacious in acute lymphoblastic leukemia with extramedullary relapse after first autologous CAR-T therapy

Delin KONG, Tingting YANG, Jia GENG, Ruirui JING, Qiqi ZHANG, Guoqing WEI, He HUANG, Yongxian HU

DOI: 10.1631/jzus.B2200128 Downloaded: 697 Clicked: 837 Cited: 0 Commented: 0(p.876-880) <Full Text> <PPT> 246

Chinese summary <37> 自体CAR-T治疗后髓外复发的性淋巴细胞白血病患者再次应用供体来源的CD19 CAR-T治疗是安全有效的

孔德麟^1,2,3,4，杨婷婷^1,2,3,4，耿佳⁵，荆瑞瑞^1,2,3,4，张棋琦^1,2,3,4，魏国庆^1,2,3,4，黄河^1,2,3,4，胡永仙^1,2,3,4
¹浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，中国杭州市，310003
²浙江大学医学中心良渚实验室，中国杭州市，311121
³浙江大学血液学研究所，中国杭州市，310058
⁴干细胞与细胞免疫治疗浙江省工程研究中心，中国杭州市，310058
⁵浙江大学医学院附属第一医院放射科，中国杭州市，310003
目的：尽管嵌合抗原受T（CAR-T）细胞桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对于难治/复发B细胞恶性肿瘤已经显示出了显著的治疗效果，但仍有一小部分患者会出现疾病复发。
创新点：供体来源的CAR-T细胞可通过移植物的抗白血病作用发挥抗肿瘤作用，且安全性较好，因此可作为移植后复发B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗的选择之一。
方法：本研究报告了一位62岁的女性患者，她被诊断为CD19阳性B-ALL。在首次自体CAR-T桥接异基因造血干细胞治疗后，患者很快出现髓外复发。随后患者接受了供体来源的CD19 CAR-T治疗。在回输一个月后，患者骨髓常规检查结果表明髓内无白血病细胞，并且MRD阴性。此外，正电子发射计算机断层扫描系统（PET/CT）提示髓外病灶完全消失。
结论：二次异体CAR-T治疗可以快速有效地治疗髓外白血病，且移植物抗宿主病（GVHD）发生风险低，因此可作为移植后疾病复发的治疗选择之一。

关键词组：嵌合抗原受T细胞（CAR-T）；髓外复发；异基因造血干细胞移植